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　　文/北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 趙青

　　摘要：通過(guò)橫向比較專利申請(qǐng)實(shí)務(wù)中的典型案例并參考《專利審查指南（2023）》相關(guān)內(nèi)容來(lái)分析這類案件中的有關(guān)單一性和支持的共性和個(gè)性問(wèn)題，討論在涉及氨基酸序列或DNA 序列的發(fā)明申請(qǐng)中經(jīng)常遇到的單一性問(wèn)題和支持問(wèn)題及其應(yīng)對(duì)方式，總結(jié)出一些可供參考的應(yīng)對(duì)方式：對(duì)于單一性問(wèn)題，可以先嘗試加入功能性/ 效果性限定并配合“具有總的發(fā)明構(gòu)思”這樣的主張，次選是保護(hù)主要的一組基礎(chǔ)序列及其衍生物；對(duì)于支持問(wèn)題，可以根據(jù)發(fā)明的具體對(duì)象的不同而靈活采用各種間接限定的方式盡量使得保護(hù)范圍不會(huì)過(guò)窄。

　　關(guān)鍵詞：氨基酸序列；DNA 序列；單一性；支持

　　以往，受限于技術(shù)手段和資金，生物醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)明比重相對(duì)于其他領(lǐng)域的發(fā)明而言相對(duì)較少。但是近年來(lái)隨著各國(guó)對(duì)生物醫(yī)藥持續(xù)不斷的投入，涌現(xiàn)出越來(lái)越多的生物醫(yī)藥初創(chuàng)公司，對(duì)生物醫(yī)藥的研發(fā)和應(yīng)用的關(guān)注越來(lái)越高。由于生物醫(yī)藥領(lǐng)域的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)需要大量資金和較長(zhǎng)周期，因而盡早獲得專利保護(hù)對(duì)醫(yī)藥公司的意義顯得尤為重要。

　　就目前生物醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)明專利申請(qǐng)來(lái)看，主要涉及抗體、疫苗、酶、受體、微生物等。對(duì)于這些發(fā)明對(duì)象而言，要想表征它們的結(jié)構(gòu)，基本上離不開(kāi)DNA序列、氨基酸序列這樣的特征。雖然《專利審查指南（2023）》（以下簡(jiǎn)稱《指南》）中允許“當(dāng)產(chǎn)品權(quán)利要求中的一個(gè)或多個(gè)技術(shù)特征無(wú)法用結(jié)構(gòu)特征予以清楚地表征時(shí)，允許借助物理或化學(xué)參數(shù)表征；當(dāng)無(wú)法用結(jié)構(gòu)特征并且也不能用參數(shù)特征予以清楚地表征時(shí)，允許借助于方法特征表征”，但是在實(shí)際申請(qǐng)中，涉及以上發(fā)明主題時(shí)，想要獲得專利授權(quán)，對(duì)序列的限定是必不可少的。

　　一、存在的問(wèn)題

　　在使用序列作為技術(shù)特征的情況下，在其他領(lǐng)域中成為主要問(wèn)題的新創(chuàng)性往往不會(huì)成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域申請(qǐng)的主要問(wèn)題，其原因可能是申請(qǐng)人經(jīng)過(guò)篩選、試驗(yàn)，基本上能夠說(shuō)明本發(fā)明取得了一定效果，并且生物醫(yī)藥領(lǐng)域的預(yù)見(jiàn)性往往不強(qiáng)，所以只要序列有區(qū)別并具有一定的效果，新創(chuàng)性往往就能獲得認(rèn)可。但是，在其他領(lǐng)域中不會(huì)成為主要問(wèn)題的形式問(wèn)題往往成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域申請(qǐng)的攔路虎，比如單一性問(wèn)題、支持問(wèn)題等。這些形式問(wèn)題看似“形式”，但實(shí)際上對(duì)于申請(qǐng)人的權(quán)利保護(hù)、市場(chǎng)占有、商業(yè)利益而言，相比新創(chuàng)性問(wèn)題，形式問(wèn)題所帶來(lái)的影響往往更加巨大。

　　以修飾酶為例進(jìn)行說(shuō)明。當(dāng)申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)具有某一效果的酶時(shí)，往往也會(huì)研究同屬或相近屬的生物中的相關(guān)酶的情況。如果發(fā)現(xiàn)這些相關(guān)酶也具有相同或相近的活性，則一并申請(qǐng)對(duì)于權(quán)利保護(hù)更加有效，申請(qǐng)成本更低，保護(hù)面也更廣。但是，這些相似酶雖然具有近似的功能，序列上卻往往存在差異，很難找出共同的序列作為特定技術(shù)特征，因而會(huì)被指出單一性問(wèn)題。單一性問(wèn)題雖然在授權(quán)后不構(gòu)成無(wú)效理由，卻在申請(qǐng)階段是阻礙授權(quán)的一大問(wèn)題。另外，當(dāng)申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)具有某一效果的酶時(shí)，為了盡早保護(hù)，很難對(duì)所有具有活性的衍生物進(jìn)行一一實(shí)驗(yàn)，這樣一來(lái)，基于現(xiàn)有研究成果進(jìn)行概括時(shí)往往會(huì)被指出得不到說(shuō)明書(shū)支持的問(wèn)題。申請(qǐng)人可以為了加速授權(quán)而僅針對(duì)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)的序列進(jìn)行保護(hù)，但是這樣一來(lái)，保護(hù)范圍往往過(guò)小，他人很容易以較小的序列改動(dòng)而得到相似效果，進(jìn)而繞過(guò)本申請(qǐng)，對(duì)于申請(qǐng)人而言則失去了保護(hù)的意義。

　　鑒于這樣的現(xiàn)實(shí)情況，筆者結(jié)合幾個(gè)實(shí)際案例對(duì)上述問(wèn)題進(jìn)行分析，并提出一定的應(yīng)對(duì)方法作為參考。

　　二、關(guān)于單一性

　　（一）案例1

　　1.權(quán)利要求

　　權(quán)利要求1記載了：一種修飾型α-葡萄糖苷酶，其特征在于，由α-葡萄糖苷酶的氨基酸序列中選自以下（1）~（14）中的一個(gè)或兩個(gè)以上的氨基酸被其他氨基酸取代而成的氨基酸序列構(gòu)成：（1）與序列號(hào) 1 所示的氨基酸序列的第385位氨基酸相當(dāng)?shù)陌被幔弧?4）與序列號(hào)1所示的氨基酸序列的第689位氨基酸相當(dāng)?shù)陌被帷?/p>

　　權(quán)利要求3記載了：根據(jù)權(quán)利要求1所述的修飾型α-葡萄糖苷酶，其中，α-葡萄糖苷酶的氨基酸序列為序列號(hào)2的氨基酸序列，（1）的氨基酸為該氨基酸序列第343位氨基酸；……（14）的氨基酸為該氨基酸序列第721位氨基酸。

　　2.案情經(jīng)過(guò)及分析

　　審查員在第一次審查意見(jiàn)通知書(shū)（以下簡(jiǎn)稱一通）中指出：“以上涉及序列號(hào)1和2的兩組技術(shù)方案相同或相應(yīng)的技術(shù)特征是α-葡萄糖苷酶。然而，參見(jiàn)對(duì)比文件1公開(kāi)的內(nèi)容，α-葡萄糖苷酶是現(xiàn)有技術(shù)中早已公知的。且由于涉及序列號(hào)1和2的α-葡萄糖苷酶，兩種化合物結(jié)構(gòu)不同。因此，兩組技術(shù)方案之間沒(méi)有對(duì)現(xiàn)有技術(shù)作出貢獻(xiàn)的特定技術(shù)特征。因此，上述兩組技術(shù)方案之間不符合專利法第三十一條第一款的規(guī)定。”

　　筆者在答復(fù)中未作修改，并主張“權(quán)利要求記載的發(fā)明具有作為基準(zhǔn)的氨基酸序列的特定位置（權(quán)利要求1所規(guī)定的（1）~（14）整體）成為突變對(duì)象這樣的相應(yīng)技術(shù)特征。另外，基于該技術(shù)特征，對(duì)于修飾型α－葡萄糖苷酶而言，得到了糖轉(zhuǎn)移活性提高（低聚糖生成能力提高）這樣的特有的效果。可見(jiàn)，權(quán)利要求記載的發(fā)明在結(jié)構(gòu)上在作用效果上具有共同的特征。因此，申請(qǐng)人認(rèn)為權(quán)利要求記載的技術(shù)方案之間屬于一個(gè)總的發(fā)明構(gòu)思，具有相同或相應(yīng)的特定技術(shù)特征，因而具有單一性”。

　　但是，審查員隨后再次指出“第一組和第二組技術(shù)方案涉及的序列1和序列2不同，且突變位點(diǎn)也不同。因此，不具備共同的結(jié)構(gòu)。從而，也不具備對(duì)共同功能必不可少的共同結(jié)構(gòu)”。接下來(lái)，為了盡快克服該問(wèn)題，筆者與申請(qǐng)人溝通后將權(quán)利要求1的范圍限定為權(quán)利要求3的范圍，即限定至序列號(hào)2這一組的技術(shù)方案，克服了單一性問(wèn)題。由該案件可以發(fā)現(xiàn)，在針對(duì)不同序列進(jìn)行多位點(diǎn)衍生的發(fā)明中，即使具有相似活性，也因?yàn)榛A(chǔ)序列之間缺少特定技術(shù)特征而容易被指出單一性問(wèn)題，并且，并不容易僅通過(guò)主張具有總的發(fā)明構(gòu)思來(lái)獲得審查員的認(rèn)可。在此情形下，可以結(jié)合實(shí)際產(chǎn)品情況來(lái)選擇一組要保護(hù)的對(duì)象。

　　（二）案例2

　　1.權(quán)利要求

　　權(quán)利要求1記載了：一種抗體或其功能片段， 其與PGE2受體亞型EP4的胞外域結(jié)合，抑制EP4的功能。

　　權(quán)利要求5記載了：根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗體或其功能片段，其特征在于，與EP4的胞外域特異性地結(jié)合，其互補(bǔ)性決定區(qū)域1~3即CDR1~3的氨基酸序列滿足下述（A）組、（B）組或（C）組中的任一組。

　　2.案情經(jīng)過(guò)及分析

　　審查員在一通時(shí)指出：“由于三大組權(quán)利要求所涉及的抗體序列 mAb14、mAb21、mAb9 完全不一致，屬于不同的抗EP4抗體。上述三大組權(quán)利要求之間沒(méi)有相同或相應(yīng)的技術(shù)特征。因此，上述三組技術(shù)方案之間不具備專利法第三十一條第一款規(guī)定的單一性。”

　　本申請(qǐng)記載了抗體的獲得工藝是由某一特定抗原引起小鼠免疫反應(yīng)，獲得其一系列免疫細(xì)胞后，與瘤細(xì)胞融合后獲得雜交瘤，由其產(chǎn)生多種抗體，進(jìn)入篩選，獲得具有識(shí)別抗原特定表位的若干抗體。從本申請(qǐng)的記載來(lái)看，本申請(qǐng)各個(gè)抗體是由同一工藝獲得的，識(shí)別位點(diǎn)也相同，技術(shù)上明顯存在關(guān)聯(lián)性，換言之具有相同的技術(shù)思想。筆者基于此，在應(yīng)答中曾希望主張各個(gè)抗體具有一個(gè)總的發(fā)明構(gòu)思來(lái)克服單一性問(wèn)題。但是，鑒于上述案例1，認(rèn)為如果只是陳述則很難被審查員認(rèn)可。另外，由于實(shí)施例中這些抗體都有涉及，且申請(qǐng)人也不愿意僅保留一個(gè)，所以筆者希望能找到另外一種解決辦法。筆者考慮如果在將能夠體現(xiàn)本申請(qǐng)各個(gè)抗體共性的特征限定進(jìn)去的基礎(chǔ)上再進(jìn)行陳述，會(huì)比較有說(shuō)服力。因此，在應(yīng)答時(shí)，嘗試在權(quán)利要求1中限定為“一種抗體或其功能片段，其與PGE2受體亞型EP4的胞外域結(jié)合，且不與EP1、EP2、EP3結(jié)合，抑制PGE2受體亞型EP4的功能，所述PGE2受體亞型 EP4 的功能是使細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度上升，所述抗體為單克隆抗體”，并陳述“在包括對(duì)比文件的任何現(xiàn)有技術(shù)中均未記載實(shí)際制作，在本申請(qǐng)當(dāng)時(shí)是未解決的技術(shù)特征，上述修改后的特征整體構(gòu)成特定技術(shù)特征，各抗體具有總的發(fā)明構(gòu)思，因而具有單一性”，最終得到審查員認(rèn)可。

　　由該案件可以發(fā)現(xiàn)，我們還可以嘗試?yán)霉δ苄?效果性限定的方式使功能性特征作為特定技術(shù)特征，并配合“具有總的發(fā)明構(gòu)思”這樣的主張，從而克服單一性問(wèn)題。上述修改在實(shí)質(zhì)上也使各項(xiàng)發(fā)明之間的共性更加突出，強(qiáng)化了各項(xiàng)發(fā)明之間的聯(lián)系。

　　（三）案例3

　　1.權(quán)利要求

　　權(quán)利要求1記載了：一種阿馬多里酶，與具有序列號(hào)1、3 或37表示的氨基酸序列的阿馬多里酶相比，添加表面活性劑5分鐘后的殘留活性提高，殘留活性以%表示；該阿馬多里酶具有（i）在序列號(hào)1、3或37表示的氨基酸序列中缺失、插入、添加和／或替換1個(gè)或多個(gè)氨基酸而得的氨基酸序列，且/或具有（ii）與序列號(hào)1、3或37表示的氨基酸序列具有至少70%同源性的氨基酸序列。

　　權(quán)利要求3記載了：根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿馬多里酶，其中，在序列號(hào)1或3表示的氨基酸序列的與選自以下（i）~（xiv）中的氨基酸對(duì)應(yīng)的位置具有1個(gè)或1個(gè)以上的氨基酸殘基的替換，（i）262位的天冬酰胺、……以及（xiv）81位的谷氨酸。

　　2.案情經(jīng)過(guò)及分析

　　審查員在一通和二通均指出：“涉及（i）~（xiv）修飾的發(fā)明之間共同特征是阿馬多里酶，而對(duì)比文件1公開(kāi)了一種阿馬多里酶，所以‘阿馬多里酶’不是特定技術(shù)特征，因而各個(gè)發(fā)明之間沒(méi)有單一性。”

　　本案例與第1個(gè)案例的不同之處在于，審查員不是指出作為修飾對(duì)象的基礎(chǔ)序列之間不具有單一性，而是指出各個(gè)修飾之間沒(méi)有單一性。面對(duì)這種意見(jiàn)，并不適合采用僅保護(hù)其中一組的方案，因?yàn)槿绻@樣修改，則范圍不合理地過(guò)窄，也脫離了本案的發(fā)明核心。鑒于這樣的情形，筆者嘗試上述第2案例的應(yīng)答方式，修改后的權(quán)利要求1為“一種修飾阿馬多里酶，與修飾前的阿馬多里酶相比，添加離子性表面活性劑5分鐘后的殘留活性比具有序列號(hào) 1、3或37表示的氨基酸序列的阿馬多里酶提高，殘留活性以%表示，該修飾阿馬多里酶具有（A）在序列號(hào) 1、3或37表示的氨基酸序列中缺失、插入、添加和／或替換1個(gè)或多個(gè)氨基酸而得的氨基酸序列，或具有（B）與序列號(hào)1、3 或37表示的氨基酸序列具有至少70% 同源性的氨基酸序列，其中，所述修飾阿馬多里酶在選自以下（i）~（xiv）中的位置具有 1 個(gè)以上的氨基酸殘基的替換，……其中，所述修飾阿馬多里酶不包括具有序列號(hào)40的氨基酸序列的阿馬多里酶”。如此修改并主張“具有總的發(fā)明構(gòu)思”后，得到了審查員的認(rèn)可。應(yīng)予說(shuō)明，對(duì)比文件1由于是具有本發(fā)明序列號(hào)40的酶，因而落入本發(fā)明原范圍。

　　由該案例可以發(fā)現(xiàn)，對(duì)修飾酶名稱的明確、活性限定，以及排除對(duì)比文件1而具有創(chuàng)造性這幾方面是能獲得審查員認(rèn)可的原因。筆者認(rèn)為，加入功能性/效果性限定來(lái)克服單一性的前提自然是所概括的技術(shù)范圍至少不存在新穎性問(wèn)題，但有時(shí)候由于新創(chuàng)性問(wèn)題而影響單一性問(wèn)題只有隨著案件的進(jìn)一步深入審查才會(huì)被指出。這種情況下，筆者認(rèn)為需要統(tǒng)籌考慮本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容來(lái)一并克服新創(chuàng)問(wèn)題和單一性問(wèn)題。

　　（四）針對(duì)單一性問(wèn)題的總結(jié)

　　通過(guò)上述案例可以發(fā)現(xiàn)，涉及序列的發(fā)明較容易指出單一性問(wèn)題。通常，由于原權(quán)利要求的保護(hù)范圍較大，或者特征較少，或者發(fā)明核心點(diǎn)不突出，所以在應(yīng)答中僅主張“具有總的發(fā)明構(gòu)思”， 有時(shí)很難獲得認(rèn)可。這種情況下，可以嘗試加入功能性/效果性限定并配合“具有總的發(fā)明構(gòu)思”這樣的主張。另外，當(dāng)單一性問(wèn)題與新創(chuàng)性問(wèn)題交織在一起時(shí)，我們需要在采用上述方式克服單一性的基礎(chǔ)上兼顧解決新創(chuàng)性問(wèn)題來(lái)進(jìn)行統(tǒng)籌規(guī)劃。

　　三、關(guān)于支持

　　（一）案例1

　　1.權(quán)利要求

　　權(quán)利要求 1 記載了：一種核苷酶，含有：序列號(hào)2的氨基酸序列或與該氨基酸序列88% 以上相同的氨基酸序列。

　　2.案情經(jīng)過(guò)及分析

　　審查員在一通中指出：“采用‘同源性’等限定的氨基酸序列與序列號(hào)2存在一定差距，導(dǎo)致空間結(jié)構(gòu)乃至活性都會(huì)發(fā)生變化，因而無(wú)法預(yù)期均具有與序列號(hào)2相同的理化性質(zhì)和相應(yīng)的活性。”涉及序列的生物發(fā)明很重要的一個(gè)特征就是活性的難以預(yù)知性，因而對(duì)于創(chuàng)造性的要求程度相對(duì)不高，但一物兩面，對(duì)于支持性的主張相應(yīng)地也變得困難了。像本案這樣采用“同源性”或“同一性”等表述方式來(lái)要求保護(hù)具有同等活性但序列略微發(fā)生改變的氨基酸序列時(shí)，在審查實(shí)踐中很難被認(rèn)可，筆者代理的眾多案件中，僅有一例情況在修改為“同源性為 99% 以上”后被復(fù)審委所認(rèn)可。客觀來(lái)講，序列與活性之間既具有緊密的關(guān)聯(lián)性， 但又不是一一對(duì)應(yīng)那種嚴(yán)格的關(guān)系，所以略微變動(dòng)（突變）的序列也具有與基準(zhǔn)序列近似的活性是能夠想象到的，符合本領(lǐng)域一般認(rèn)識(shí)。考慮到申請(qǐng)人采用“同源性”等表述實(shí)質(zhì)是想防止出現(xiàn)僅保護(hù)一種序列的情況，筆者嘗試改變表達(dá)方式而期待類似于“同源性”的效果。

　　在應(yīng)答中，筆者將權(quán)利要求1修改為“一種核苷酶，由以下氨基酸序列構(gòu)成：序列號(hào)2 的氨基酸序列，或由將序列號(hào)12和13作為引物并使用序列號(hào)19的探針且利用多色青霉IFO 7569株而得到的堿基序列所編碼的氨基酸序列，或者由將序列號(hào)16和17作為引物且利用多色青霉IFO 7569株而得到的堿基序列所編碼的氨基酸序列”。即，通過(guò)限定引物、來(lái)源菌株等間接限定的方式來(lái)體現(xiàn)序列的可變性。在這樣的修改后，得到了審查員的認(rèn)可。

　　（二）案例2

　　1.權(quán)利要求

　　權(quán)利要求3記載了：根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的重組專性厭氧革蘭氏陽(yáng)性菌，其中，對(duì)于抗TRAIL-R1單鏈抗體而言，CDR1含有由序列號(hào)22表示的氨基酸序列，CDR2含有由序列號(hào)23表示的氨基酸序列，和CDR3含有由序列號(hào)24表示的氨基酸序列。

　　2.案情經(jīng)過(guò)及分析

　　審查員在一通中指出：“使用‘含有’對(duì)序列進(jìn)行限定表明可以在序列 22~24 的兩端還含有其他氨基酸序列。序列與活性相關(guān)，因而無(wú)法預(yù)期所涵蓋的序列均具有預(yù)期的抗體活性。”

　　在刪除“含有”后，得到了審查員的認(rèn)可。

　　在審查實(shí)踐中，由于“含有”的不確定性較上述“同源性”更強(qiáng)，所以基本上不被認(rèn)可，修改方式通常是考慮將其刪除。另外，對(duì)于抗體發(fā)明而言，本領(lǐng)域知曉序列中的關(guān)鍵部分是 CDR，雖然CDR的序列限定到唯一，但是 CDR 區(qū)域以外的序列還可以發(fā)生改變，因此最終抗體所涵蓋的范圍并不僅限于實(shí)施例，還可以發(fā)生不影響活性的改變，這樣的范圍相對(duì)比較合理。

　　（三）案例3

　　1.權(quán)利要求

　　權(quán)利要求15記載了：一種食管基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)志物，由分別含有序列號(hào) 141~145表示的堿基序列的5種基因的基因群構(gòu)成。

　　2.案情經(jīng)過(guò)及分析

　　審查員在一通中指出與上述案例2相似的意見(jiàn)，即“含有”表達(dá)出開(kāi)放式限定方式，無(wú)法預(yù)期所涵蓋的序列均具有相同功能。

　　在應(yīng)答中，加入“所述5種基因分別編碼由序列號(hào)71~75表示的氨基酸序列構(gòu)成的蛋白質(zhì)”的限定后，得到了審查員的認(rèn)可。

　　本案涉及 DNA 序列，雖然存在“含有”的表述，但是由于能夠間接限定該DNA所編碼的蛋白質(zhì)，因而相當(dāng)于對(duì)開(kāi)放式的范圍進(jìn)行了實(shí)質(zhì)限定，因而可以得到認(rèn)可。

　　（四）針對(duì)支持問(wèn)題的總結(jié)

　　除了上述情況外，在《指南》的第二部分第十章列舉了幾種允許的方式。例如，對(duì)于具有某一特定功能，例如其編碼的蛋白質(zhì)具有酶Ａ活性的基因，可采用術(shù)語(yǔ)“取代、缺失或添加”與功能相結(jié)合的方式進(jìn)行限定。允許用該方式表示的條件是：

　　（1）說(shuō)明書(shū)例如實(shí)施例中例舉了衍生的蛋白質(zhì)；

　　（2）說(shuō)明書(shū)中記載了制備衍生的蛋白質(zhì)以及證明其功能的技術(shù)手段。再例如，對(duì)于具有某一特定功能，例如其編碼的蛋白質(zhì)具有酶Ａ活性的基因，可采用在嚴(yán)格條件下“雜交”，并與功能相結(jié)合的方式進(jìn)行限定。允許用該方式表示的條件是：（1）說(shuō)明書(shū)中詳細(xì)描述了“嚴(yán)格條件”；（2）說(shuō)明書(shū)如實(shí)施例中例舉了雜交后的DNA分子。

　　由上述可知，用“取代、缺失或添加”以及“雜交”的表達(dá)方式來(lái)體現(xiàn)原序列的衍生物時(shí)，需要具備前提條件，即實(shí)施例中有實(shí)際實(shí)施的充分證明。但是在實(shí)際申請(qǐng)中，申請(qǐng)人有時(shí)并未對(duì)序列的可能變化作進(jìn)一步研究。即使進(jìn)行了若干研究，審查員也通常會(huì)指出實(shí)施例的列舉有限，而使權(quán)利要求的范圍得不到支持。如果申請(qǐng)人希望采用審查指南列舉的“取代、缺失或添加”“雜交”等方式， 則應(yīng)在提出申請(qǐng)前就寫(xiě)入充分豐富的實(shí)施例，這與一般申請(qǐng)中的支持性問(wèn)題類似。

　　但如果申請(qǐng)時(shí)實(shí)施例有限而無(wú)法被審查員認(rèn)可，則可以參考上述案例，依發(fā)明對(duì)象不同，靈活采用間接限定的方式（獲得方法、所編碼的蛋白質(zhì)）來(lái)體現(xiàn)序列的可變性。

　　 四、結(jié)論

　　為了克服單一性問(wèn)題，首先可以圍繞“具有總的發(fā)明構(gòu)思”進(jìn)行主張或修改，最終無(wú)法被認(rèn)可的情況下才是擇一保護(hù)。為了克服支持問(wèn)題，可以圍繞“合理的保護(hù)范圍”而采用各種間接限定的方式。

　　綜上所述，筆者結(jié)合實(shí)際案例對(duì)涉及序列的發(fā)明中容易出現(xiàn)的單一性問(wèn)題和支持問(wèn)題進(jìn)行了分析和探討，希望能對(duì)該類案件的撰寫(xiě)和審查意見(jiàn)的應(yīng)答提供一些參考經(jīng)驗(yàn)。