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上一期 | 總第939期(2023.10.21-2023.10.27)

淺析美國醫藥專利判例對爭辯創造性的啟示

　　文/北京集佳知識產權代理有限公司西安分部李慧慧

　　在我國申請人向外國提交的生化領域的專利申請中，藥物專利申請可能占案件總量的半壁江山。在藥物化合物相關申請案中，很多案件的發明點集中在保持現有化合物的母核結構不變的情況下對周圍的取代基做改進以獲得類似或更好的治療效果。這類案件在審查中，審查員往往能找到好多篇對比文件公開了類似結構的化合物，基于“結構的相似性”，而否定申請的創造性，因此答辯難度大。

　　一、美國常見的創造性的判斷方法

　　在美國審查中，審查員常具體地基于“用一個已知的元素簡單地替代另一個元素以獲得可預知的結果”這一理論依據，認定要求保護的化合物是顯而易見的。為了更好地理解這一理論依據的邏輯判斷規則，我們使用具體的案例1來說明。

　　案例1：該案涉及作為TrkB激動劑的二羥基黃酮類化合物，該案最主要的化合物和最接近的現有化合物的結構式如下，兩者具有相同的母核苯基二羥基黃酮、用途類似，區別僅在于本案的苯基上的取代基為哌啶基而現有化合物f為嗎啉基。

　　審查員認定本案的化合物是顯而易見的，判斷步驟是：第一步，本領域技術人員會從對比文件1公開的具體的黃酮類衍生物中盲選出化合物f；第二步，根據對比文件1教導的通式化合物的苯基上的取代基的可以為哌啶基也可以為嗎啉基的方案，將嗎啉基替換為哌啶基；第三步，根據對比文件2公開的該化合物的苯基上的取代基上的飽和N環具有可替換性，本領域技術人員可預期替換后得到的化合物可保持與化合物f相似的TrKB激動活性。

　　二、考量“盲選”先導化合物的可能性的參考示例

　　該案的爭辯中，需要考量本領域技術是否會“盲選”出化合物f作為先導化合物，以及是否會“盲選”出哌啶基進行“替換”。下面的3個美國專利審查指南的案例，對如何進行考量具有指導意義。

　　指南案例1：Pfizer,Inc.v.Apotex,Inc.,480 F.3d1348, 82 USPQ2d 1321 (Fed.Cir. 2007)請求保護的發明涉及苯磺酸氨氯地平藥物產品。該產品與現有的氨氯地平具有相同的治療作用。相比于現有的氨氯地平藥物而言，Pfizer發現了現有藥物的苯磺酸氨氯地平鹽形式具有更好的制劑性能（例如，降低的“黏性”）。Pfizer主張制備苯磺酸氨氯地平鹽得到的有利于制劑加工的效果是不可預期的，因此是非顯而易見的。法院拒絕了申請人的主張，因為法院認為面對要提高氨氯地平的制劑加工性能這一技術問題時，本領域技術人員會希望形成化合物的鹽，且只需要測試有限數量（53種）的藥物上可接受的鹽就能得到該產品。

　　指南案例2：Altana PharmaAG v.Teva Pharm.USA,Inc.,566 F.3d 999,91 USPQ2d 1018(Fed.Cir.2009)涉及的藥物是化合物泮托拉唑，其是抗潰瘍藥物Protonix?中的活性成分。泮托拉唑屬于作為質子泵抑制劑的一類已知化合物，其用于治療胃酸病癥。法院在推論顯而易見性時認定本領域技術人員有動機從現有技術公開的有限數量的現有化合物中選出化合物12作為先導化合物進行改進，并進而認定Altana請求保護的泮托拉唑是顯而易見的。現有技術公開了18種具體的化合物，泮托拉唑在結構上類似于這些化合物中的化合物12，且化合物12是公開的這些化合物中效果較強的化合物之一。因此，法院認定本領域技術人員會選擇現有技術專利中更有效的化合物，包括化合物12，作為進一步研發努力的先導化合物。

　　指南案例3：Takeda Chem.Indus.,Ltd.v.Alphapharm Pty.,Ltd.,492 F.3d1350,83 USPQ2d 1169 (Fed.Cir.2007)要求保護的化合物是吡格列酮，是治療2型糖尿病的噻唑烷二酮類藥物（TZDs）中的一員。無效請求人Alphapham認為，對最接近的現有技術“化合物b”進行同素化和環化會生成吡格列酮，因此是顯而易見的。不過，法院支持吡格列酮是非顯而易見的，依據如下：

　　?有大量類似的現有技術TZD化合物，例如Takeda的在先專利中明確指出了54個，還有其他證據更普遍地公開了“數百萬”，因此，沒有理由盲選出化合物b作為先導化合物。

　　?有對比文件教導了與“化合物b”相關的某些不利性質，法院認為這將教導技術人員不要選擇該化合物作為先導化合物。

　　?即使有理由選擇“化合物b”，也不存在對將化合物b轉化為請求保護的化合物吡格列酮所需的特定改造，也沒有合理的成功預期。

　　這3個指南案例給我們的啟示是，可以從對比文件提供的可預期的解決方案的數量上來判斷盲選的可能性。對于案例1類似的藥物化合物而言，對比文件除了公開化合物結構通式外還會公開幾十至幾百個，甚至上千個的具體化合物，如果能爭辯對比文件公開的具體化合物或者相關取代基的數量過多且沒有給出方向性的指引信息時，將有利于反駁審查員指出的“盲選”先導化合物的論點。

　　三、反駁“非有限數量”的其他適用情形

　　爭辯“可預期的解決方案的數量不是有限的”這種應對策略，其實還適用于在區別技術特征集中在數值范圍的不同或者對比文件公開了上位概念而本發明要求保護下位概念的特征，這類“優選發明”的答辯中，可以用于回應“通過有限數量的常規實驗就能容易地得到本發明”一類的審查意見。

　　尤其是在中國目前的審查實踐中，審查員經常質疑“通過有限的實驗可以得到技術方案”，但國內的審查指南在創造性審查的章節中，對考量已知方案的數量是否是“有限的”沒有明確要求，目前的無效訴訟和復審案例還缺少如上述美國指南案例那樣將考量解決方案的數量多寡納入創造性評判的指導性案例，使得這類案件的爭辯難度很大。下面是美國、印度、加拿大國家的指南中的一些審查要求，供大家參考。

　　美國審查指南，2144.5 Obviousness of Similar and Overlapping Ranges,Amounts, and Proportions:

　　“in KSR International Co.v.Teleflex Inc.,550 U.S.398 (2007),the Supreme Court held that“obvious to try”was a valid rationale for an obviousness finding, for example, when there is a “design need” or “market demand” and there are a “finite number”of solutions.”

　　印度醫藥專利申請審查指南，“Reasonable expectation of success”, section 8, “ASSESSMENT OF INVENTIVE STEP”:

　　“when the solution is from a limited number of identified predictable solution, which is obvious to try, even the demonstration of surprising effects etc. do not provide any answer to the obviousness.”

　　加拿大審查指南，18.02.03 “Obvious to try considerations”

　　“When considering an obvious to try analysis, the following non-exhaustive list of factors is relevant: 1. Is it more or less self-evident that what is being tried ought to work? Are there a finite number of identified predictable solutions known to the person skilled in the art?”

　　當然，爭辯“非有限數量”并不是一個具有壓倒性的反駁理由，因為筆者覺得該爭辯點的邏輯是，承認本領域技術人員有部分動機去選用對比文件的方案，只是可選的方案數量過于龐大，使得本領域技術人員需要過度勞動才能選出作為本發明改造對象的起始方案，而大家熟知，如果能提出“沒有動機”的辯駁理由才更有利于支持創造性，所以將其作為次要的反駁點更好。

　　四、爭辯創造性的其他反駁點

　　就筆者的經驗而言，這在案例1一類的醫藥化合物案件，由于美國并不是采用“三步法”規則評判創造性，美國聯邦最高法院KSR案判決相當于認為本領域普通技術人員并不一定是帶著發明人試圖解決的技術問題才會去現有技術中去尋找解決方案，并進一步將本領域技術人員定義為具有普通創造力的人員，這一假設的人能夠將多個對比文件的教導結合在一起，就像利用常識將拼圖碎片拼到一起，所以在這類案件中想要參照中國和歐洲的“三步法”規則完全否認本領域技術人員“沒有動機”去“盲選”非常困難。在美國實踐中更為有效的反駁是，指出“相反教導”等阻卻事由。

　　更具體的來說，根據上述指南案例3來看，對類似于案例1的醫藥化合物案件一種有效的反駁邏輯思路是：

　　?經過確認、可預期的解決方案的數量不是有限的；

　　?相反教導；以及

　　?缺乏合理的成功預期。

　　最后，論證“缺乏合理的成功預期”在美國的答辯中也非常重要，在美國判斷顯而易見性所使用的方法包括“TSM（教導-啟示-動機）”以及6種附加理論依據中，都要求審查員明確組合存在合理的成功預期。在筆者與國內申請人的溝通中發現，技術人員常將其誤解為本領域技術人員需要完全確定能成功才有動機去嘗試本發明的方案，或者認為其他人沒有具體做實驗，基于實際實驗的復雜、困難、不確定性等，而認為自己申請中記載的方案或實驗效果是不可預期的。實質上，專利法所要求的“合理的成功預期”主要是指本領域技術人員基于普通的技術認知和實驗條件，對從現有技術出發得到專利技術方案的成功可能性的客觀評估和理性預測；僅要求達到本領域技術人員認為有“嘗試的必要”的程度，而無需具有“成功的確定性”或者“成功的高度蓋然性”。

　　總的來說，筆者感覺對于上述醫藥化合物，相對于歐洲、澳大利亞、加拿大等國家，美國對醫藥專利要求達到的創造性似乎略微更高一些。加上，美國通常在申請人針對可授權性做一次意見陳述后，如果答辯不成功，則下發終局性審查意見（Final OA），這意味著，需要申請人進一步繳納更多的官費并提“繼續審查請求（RCE，Request of Continued Examination）”或者“上訴”等才能獲得再次審查的機會。鑒于費用的原因，申請人往往在Final OA后就放棄爭取授權的機會。這些因素都增加了在美國獲得專利授權的難度。以上是筆者在處理中國申請人向國外提出的醫藥化合物案件中得出的一些答辯體會，經驗有限，理解有不準確之處在所難免，還望讀者見諒。

　　參考文獻：

　　【1】《美國專利審查操作指南》—可專利性，國家知識產權合作司組織翻譯；

　　【2】《美國專利申請撰寫及審查處理策略》；

　　【3】《中華人民共和國最高人民法院行政判決書》（2019）最高法知行終235號；

　　【4】《以案說法》—專利復審、無效典型案例指引。